或可能成为筛选治疗老年性疾病药物的靶点
线粒体是细胞的能量工厂，衰老过程中线粒体功能下降是组织功能退化的重要原因。
研究人员发现，BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1通过调控线粒体功能改变衰老进程。BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1结合线粒体功能相关基因的启动子区域，改变组蛋白的表观遗传修饰，进而调控这些基因表达。降低BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1功能提高线虫或小鼠大脑的线粒体功能，这是老年线虫/小鼠维持较高行为能力的重要原因。
此外，通过分析人类大脑基因表达数据库，研究人员发现在阿尔兹海默症病人的大脑中BAZ2B和EHMT1表达量和线粒体内关键蛋白的表达量呈显著负相关，提示BAZ2B和EHMT1在人脑中也可以调控线粒体功能。
老年性神经退行性疾病发生在衰老的大脑环境下，理解大脑衰老的调控机制对于防治这些脑疾病至关重要。该研究结合多种模式动物，使用多种方法从不同层面解析衰老的调控机制，揭示了神经系统衰老的基因调控网络；阐明了BAZ2B在认知衰老中的作用，发现了BAZ2B这一全新的抗衰老靶点，为延缓大脑衰老提供新的理论依据和作用靶标。
蔡时青研究员介绍，他们发现的两个能够加速衰老过程中行为退化的表观遗传调控因子，很有可能成为抗衰老的药物靶点，尤其是其中一个基因BAZ2B，不仅可以加速衰老过程中的认知行为退化，还与阿尔兹海默病（即老年痴呆症）进程成正相关，这提示着，这些可以作为抗衰老药物靶点的基因。
但他也强调，本研究的所有行为检测和机制研究都只是在线虫和小鼠中完成，只结合了人类大脑数据库中的结果，但并没有在人体上进行验证，考虑到人类与小鼠等模式生物存在较大的物种差异，这些研究能否在人体上应用还存在很大的不确定性。
“目前我们的研究只集中在两个对行为退化有明显调控作用的表观遗传调控因子，对于其他筛选出的可能调节衰老中行为退化的基因，我们还没有进行一一的验证，还无法发现更多的调控衰老过程中行为退化的机制。”蔡时青说。
“我们筛选到的表观遗传调控因子的表达水平与阿尔兹海默病进程成正相关。”蔡时青介绍，下一步，他将与团队在阿尔兹海默病模型小鼠中研究发现的表观遗传调控因子是否能够影响疾病中的智力衰退行为，并探寻其机制。同时也尝试以发现的表观遗传调控因子为靶点去筛选能够调节衰老或者疾病过程中行为退化的小分子药物。
该项工作由博士研究生袁洁、常思源、尹世刚、刘至洋和程秀在蔡时青研究员与江陆斌研究员的指导下完成，脑智卓越中心蔡时青研究组的刘喜娟、江强、高革等其他成员积极参与，并得到了脑智卓越中心非人灵长类研究平台、实验动物平台、分子细胞技术平台和光学成像平台的大力支持。该工作得到国家自然科学基金委员会、科技部、中科院和上海市项目的资助。
